Agentes antimicóticos

el septiembre 30, 2021

RESUMEN

El reino de los hongos y su impacto en los humanos

Existen 200 000 especies conocidas de hongos, y las estimaciones del tamaño total del reino Fungi superan el millón. Los residentes del mismo son muy diversos e incluyen levaduras, mohos, setas y hongos. Alrededor de 400 especies de hongos causan enfermedades en animales, e incluso menos causan enfermedades humanas. No obstante, las infecciones micóticas se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas. La incidencia de infecciones fúngicas potencialmente mortales ha aumentado en las últimas décadas debido a un aumento en las poblaciones de pacientes inmunodeficientes, como los que reciben trasplantes hematológicos o de órganos sólidos, la quimioterapia contra el cáncer y los medicamentos inmunosupresores, así como aquellos con HIV/SIDA (Richardson, 2005). Esto ha hecho que los agentes antimicóticos sean cada vez más importantes para la práctica de la medicina moderna. Con la farmacopea antimicótica disponible en la actualidad, continúan siendo inaceptablemente altas las tasas de mortalidad por hongos invasores (Brown et al.,2012).

Los hongos son eucariotas, por lo que el descubrimiento y desarrollo de fármacos que se dirigen al agente patógeno, sin presentar una toxicidad significativa para el huésped, constituye una tarea desafiante. Las diferencias en la biosíntesis de esteroles de membrana, la capacidad de los hongos para desaminar citosina, y la pared única de células fúngicas que contiene glucanos y quitinas han sido explotadas para producir agentes antimicóticos relativamente seguros y eficaces para el tratamiento de infecciones fúngicas (Roemer y Krysan, 2014). Con sólo unas pocas excepciones, los antimicóticos en uso clínico común actúan sobre todo en sitios que involucran la pared y la membrana celulares.

Con solo unas pocas excepciones, los antimicóticos en uso clínico común actúan sobre todo en sitios que involucran la pared y la membrana celular.(figura 61-1).

La (tabla61-1) Resume las infecciones fúngicas comunes y su farmacoterapia.

Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas.

Anfotericina B

Química

La anfotericina B es una molécula macrólida poliena anfipática o anfotérica con el espectro más amplio de actividad de cualquiera de los fármacos antimicóticos disponibles en la actualidad. La anfotericina B, un macrólido heptaeno, contiene siete enlaces transdobles conjugados y una 3-amino-3,6-dideoximanosa (micosamina) conectada al anillo macrólido a través de un enlace glucosídico (figura 61-2). Las propiedades anfóteras del fármaco, del que deriva su nombre, se deben a la presencia de un grupo carboxilo en el anillo principal y un grupo amino primario en la micosamina; estos grupos confieren solubilidad acuosa a valores extremos de pH.

(Figura 61-2)

Mecanismo de acción

La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles.

Formulaciones

Cuatro formulaciones de anfotericina B están disponibles comercialmente: C-AMB, ABCD, L-AMB y ABLC.

C-AMB. La anfotericina B es insoluble en agua, pero cuando se formula con la sal biliar desoxicolato, se vuelve adecuada para la infusión intravenosa. El complejo se comercializa como un polvo liofilizado para inyección. La C-AMB forma un coloide en el agua, con partículas en gran parte de menos de 0.4 µm de diámetro. Como resultado, los filtros en las líneas de infusión intravenosa que atrapan partículas de más de 0.22 µm de diámetro eliminarán cantidades significativas de fármaco. Además, la adición de electrolitos a soluciones de infusión hará que el coloide se agregue y complique la administración.

ABCD. La dispersión coloidal de anfotericina B contiene cantidades aproximadamente equimolares de anfotericina B y sulfato de colesterilo formuladas para inyección. Al igual que la C-AMB, la ABCD forma una solución coloidal cuando se reconstituye en solución acuosa. La ABCD proporciona niveles sanguíneos mucho más bajos que la C-AMB en humanos. . En un estudio que comparó la ABCD (6 mg/kg) con la C-AMB (1-1.5 mg/kg) en pacientes con aspergilosis invasiva, la ABCD fue menos nefrotóxica que la C-AMB (15% vs. 49%) pero causó más fiebre (27% vs. 16%) y escalofríos (53% vs. 30%) (Bowden et al.,2002). En la actualidad, la ABCD no está disponible comercialmente en Estados Unidos.

L-AMB. La anfotericina B liposomal es una formulación en la cual el AMB se incorpora dentro de una formulación de vesícula liposómica unilaminar pequeña. El fármaco se suministra como un polvo liofilizado y se reconstituye con agua estéril para inyección (Boswell et al., 1998). Los niveles sanguíneos después de la infusión intravenosa son casi equivalentes a los obtenidos con la C-AMB, y debido a que la L-AMB puede administrarse en dosis más altas, se han logrado niveles sanguíneos que superan los obtenidos con la C-AMB (Boswell et al., 1998) (tabla 61-2).

ABLC. El complejo lipídico de anfotericina B es un complejo de anfoterici-na B con dos fosfolípidos (dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidil-glicerol (Slain, 1999). El ABLC se administra en dosis de 5 mg/kg en dextrosa al 5% en agua, infundida por vía intravenosa una vez al día durante 2 h. los niveles de anfotericina B son mucho más bajos con el ABLC que con la misma dosis de la C-AMB. El ABLC es efectivo en una variedad de micosis, con la posible excepción de la meningitis criptococócica. El medicamento está aprobado para terapia de rescate de micosis profundas.

(Tabla 61-2)

Comparaciones

En comparación con la C-AMB, las tres formulaciones lipídicas de anfotericina B parecen reducir el riesgo de lesión renal aguda (definida como una duplicación de la creatinina sérica del paciente) durante la terapia en un 58% (Barrett et al., 2003). En pacientes con alto riesgo de nefrotoxicidad, se ha observado que el ABLC es más nefrotóxico que la L-AMB (Wingard et al., 2000). Las reacciones asociadas con la infusión no se reducen consistentemente con el uso de preparaciones de lípidos. La ABCD causa más reacciones relacionadas con la infusión que la C-AMB. Aunque, según los informes, la L-AMB provoca menos reacciones asociadas con la infusión que el ABLC durante la primera dosis (Wingard et al.,2000), la diferencia depende de si la premedicación se administra y ello varía de forma significativa entre los pacientes.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)

De todas las formulaciones de anfotericina B, la absorción gastrointestinal es insignificante, y la administración intravenosa está indicada para uso sistémico. En el plasma, la anfotericina B está unida en más del 90% a las proteínas.

Actividad antimicótica

La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsúlatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales. La anfotericina B tiene actividad limitada contra el protozoo Leishmania spp. y Naegleria fowleri. El medicamento no tiene actividad antibacteriana.

Resistencia a los hongos

Los aislamientos de Candida lusitaniae son con frecuencia resistentes a la anfotericina B. Aspergillus terreus y Aspergillus nidulans parecen ser menos susceptibles a la anfotericina B que otras especies de aspergillus (Steinbach et al., 2004). Se supone que la resistencia entre los aislados clínicos de cualquier especie de hongo es muy rara porque la anfotericina B es fungicida y las mutaciones que afectan a este esterol de membrana crítico están asociadas con costos significativos de disposición física.

Usos terapéuticos

La esofagitis candidósica responde a dosis mucho más bajas que las micosis profundamente invasivas. La infusión intratecal de C-AMB parece ser útil en pacientes con meningitis causada por Coccidioides. Se pueden inyectar pequeñas dosis de C-AMB (de 0.01 a 1.5 mg, una a tres veces por semana) en el CSF de la columna lumbar, en la cisterna magna o en el ventrículo cerebral lateral. La fiebre y el dolor de cabeza son reacciones comunes que pueden disminuir mediante la administración intratecal de 10-15 mg de hidrocortisona. Sin embargo, el uso general de la administración intratecal de C-AMB no puede recomendarse debido a la falta de datos clínicos. Las inyecciones locales de anfotericina B, en un líquido de dializado articular o peritoneal, comúnmente producen irritación y dolor. La inyección intraocular después de la vitrectomía de la porción plana se ha usado para tratar la endoftalmitis fúngica.

La administración intravenosa de anfotericina B es el tratamiento de elección para la mucormicosis invasiva y en combinación con 5-flucitosi-na es el estándar de oro para el tratamiento de inducción de la meningitis criptococócica. La anfotericina B también está indicada para el tratamiento de la histoplasmosis grave o rápidamente progresiva, la blastomicosis, la coccidioidomicosis y la peniciliosis. La anfotericina B es una terapia de rescate para pacientes que no responden al tratamiento con azoles para la aspergilosis invasiva, la esporotricosis extracutánea, la fusariosis, la alternariosis o la tricosporonosis. La anfotericina B (C-AMB o L-AMB) también puede administrarse a pacientes seleccionados con neutropenia profunda con fiebre que no responden a los agentes antibacterianos de amplio espectro durante 5-7 días. Sin embargo, los azoles y las equino-candinas, desarrollados más recientemente, por lo general son los fármacos de elección para tales pacientes debido a su toxicidad reducida.

Efectos adversos

Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión. Esto se debe a la inducción de una respuesta proinflamatoria en las células del sistema inmune innato que señaliza a través de TLR2 y CD14 (Rogers et al., 1998; Sau et al., 2003). Las reacciones asociadas con la infusión son más prominentes con ABCD mientras que la administración de L-AMB parece asociarse con menos frecuencia a este evento adverso. La taquipnea, el estridor respiratorio o la hipotensión moderada también pueden ocurrir, pero el broncoespasmo y la anafilaxia son raros. Los pacientes con enfermedad cardiaca o pulmonar preexistente pueden tolerar escasamente las demandas metabólicas de la reacción y desarrollar hipoxia o hipotensión. La reacción termina de forma espontánea en 30-45 minutos; el tratamiento con meperidina puede acortarlo. El tratamiento previo con acetaminofén o ibuprofeno oral o el uso del succinato sódico de hi-drocortisona intravenosa (hemisuccinato), 0.7 mg/kg al inicio de la infusión, disminuye las reacciones. Con las infusiones posteriores, las reacciones febriles tienden a disminuir.

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Bibliografía: