Agentes antivirales (No retrovirales)

el septiembre 30, 2021

RESUMEN

En los últimos 25 años se han desarrollado y aprobado la mayoría de los antivirales disponibles actualmente en Estados Unidos. El éxito del diseño racional de medicamentos impulsó esta actividad que comenzó con la aprobación del aciclovir, análogo nucleósido antiherpesvirus (Elion, 1986), cuyo descubrimiento y desarrollo resultó en la concesión de un Premio Nobel a Gertrude Elion y George Hitchings en 1988.

Puesto que los virus son microorganismos intracelulares obligatorios y dependen de la maquinaria biosintética del hospedero para reproducirse, existieron dudas sobre la posibilidad de desarrollar fármacos antivirales con toxicidad selectiva, pero éstas desaparecieron con el tiempo.

Ahora los virus son objetivos obvios para la quimioterapia antimicrobiana eficaz, y es cierto que la cantidad de agentes disponibles en esta categoría continuará aumentando.

Replicación viral y objetivo de los fármacos

Los virus son microorganismos simples que consisten en DNA o RNA de doble cadena o monocatenario encerrados en una cubierta de proteína llamada cápside. Algunos virus también poseen una envoltura lipídica derivada de la célula hospedadora infectada, que, como la cápside, puede contener glucoproteínas antigénicas. Los agentes antivirales efectivos inhiben los eventos replicativos específicos del virus o inhiben preferentemente la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos dirigidas por virus en lugar de dirigidas por células hospedadoras.

Los virus de DNA incluyen poxvirus (viruela), herpesvirus (varicela, herpes zóster, herpes oral y genital), adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta), hepadnavirus (HBV) y papilomavirus (verrugas). La mayoría de los virus de DNA ingresan al núcleo de la célula hospedadora, donde el DNA viral se transcribe en el mRNA mediante la polimerasa de la célula hospedadora; el mRNA se traduce en la forma de célula hospedadora habitual en proteínas específicas de virus. Los poxvirus son una excepción; portan su propio RNA polimerasa y se replican en el citoplasma de la célula huésped.

Para los virus de RNA, la estrategia de replicación depende de las enzimas en el virión para sintetizar mRNA o tiene el RNA viral que sirve como su propio mRNA. El mRNA se traduce en diversas proteínas virales, incluida la RNA polimerasa, que dirige la síntesis de más mRNA viral y RNA genómico. La mayoría de los virus de RNA completan su replicación en el citoplasma de la célula hospedadora, pero algunos, como la influenza, se transcriben en el núcleo de la célula huésped. Los ejemplos de virus de RNA incluyen el virus de la rubéola (sarampión alemán), rab-dovirus (rabia), picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A), arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa), flavivirus (meningoencefalitis del Nilo occidental, fiebre amarilla, hepatitis C, virus del Zika), ortomixovirus (influenza), paramixovirus (sarampión, paperas), y coronavirus (resfriados, SARS); los retrovirus son virus RNA que incluyen el HIV.

Ciclos replicativos de virus de DNA (A) y RNA (B).

Los ciclos replicativos de herpesvirus (A) e influenza (B) son ejemplos de virus codificados por DNA y codificados por RNA, respectivamente. También se muestran los sitios de acción de los agentes antivirales. El símbolo -------| indica un bloqueo de la proliferación del virus.

A.Ciclos replicativos del virus del herpes simple, un virus de DNA, y los probables sitios de acción de los agentes antivirales. La replicación del herpesvirus es un proceso regulado de varios pasos. Después de la infección, se transcribe una pequeña cantidad de genes inmediatos-tempranos; éstos codifican proteínas que regulan su propia síntesis y son responsables de la síntesis de los genes tempranos implicados en la replicación del genoma, como las TK, las DNA polimerasas, y así sucesivamente.Después de la replicación del DNA, la mayor parte de los genes del herpesvirus (llamados genes tardíos) se expresan y codifican proteínas que, o bien se incorporan al ensamblaje de los viriones de la progenie, o bien ayudan a ello.

El virus del herpes simple tipo 1 generalmente causa enfermedades de la boca, la cara, la piel, el esófago o el cerebro. El virus del herpes simple (HSV-2) suele causar infecciones en los genitales, el recto, la piel, las manos o las meninges. Ambos provocan infecciones graves en recién nacidos. Los agentes utilizados en el tratamiento del HSV funcionan mediante varios mecanismos para inhibir la replicación del DNA viral en la célula hospedadora (véanse figura 62-1, tabla 62-1).

B. Ciclos replicativos de la influenza, un virus de RNA y los loci para efectos de agentes antivirales. La célula de mamíferos que se muestra es una célula epitelial de vía aérea. La proteína M2 del virus de la gripe permite la entrada de iones de hidrógeno en el interior del virión, lo que a su vez promueve la disociación de los segmentos RNP y su liberación al citoplasma (sin recubrimiento). La síntesis de mRNA del virus de la influenza requiere un primer complejo eliminado del mRNA celular y utilizado por el RNAp viral. Los inhibidores de la neuraminidasa zanamivir y oseltamivir inhiben específicamente la liberación de virus de la progenie.

El aciclovir inhibe la síntesis de DNA por DNA polimerasa de HSV. Después de penetrar la membrana de una célula hospedadora de mamífero susceptible, un virión de HSV libera su cápside, que libera DNA viral en la célula hospedadora, e inicia la síntesis de DNA viral. El aciclovir, análogo de la guanina, inhibe la DNA polimerasa viral pero no la de los mamíferos.

A. Síntesis de DNA con DNA polimerasa de mamífero (insensible a aciclovir). En presencia de aciclovir, la síntesis de DNA humano procede normalmente. Aquí, la DNA polimerasa de mamífero elimina el pirofosfato (PPi) PPi (----) de dGTP y usa dGTP para agregar un dGMP al extremo 3’ de un polímero de ácido nucleico en crecimiento, el emparejamiento de base de guanina con una citosina y 5’PO4 de dGMP unión al grupo 3’OH en la ribosa de la base anterior, timina. Un 3’OH sobre el azúcar del dGMP añadido está disponible para formar un enlace 3’-5 ‘con el siguiente nucleótido añadido.

B. Síntesis de DNA en la célula hospedadora por HSV DNA polimerasa (sensible a aciclovir). El análogo de guanina aciclovir inhibe la DNA polimerasa viral actuando como un sustrato terminal, pero para hacerlo, el aciclovir debe fosforilarse para formar trifosfato de aciclovir. El primer grupo de fosfato se agrega mediante HSV TK, que tiene una afinidad por aciclovir que es cerca de 200 veces mayor que la de la enzima de mamífero para aciclovir. Las enzimas de las células hospedadoras añaden el segundo y el tercer fosfato, produciendo aciclovir trifosfato, que se concentra de 40 a 100 veces en las células infectadas por el HSV sobre las concentraciones en las células no infectadas. Por tanto, el aciclovir trifosfato compite bien con el dGTP endógeno. La DNA polimerasa de HSV escinde PPi (----) del trifosfato de aciclovir y agrega monofosfato de aciclovir al extremo 3’de la cadena de DNA en crecimiento. El aciclovir carece de un grupo hidroxilo en la posición 3’ (de hecho, carece de esa posición 3’) y no es posible una adición adicional al polímero mediante la DNA polimerasa del HSV. Además, una actividad de exonucleasa viral asociada con la DNA polimerasa viral no puede eliminar el resto de aciclovir.

Compárense las acciones de aciclovir con las de ganciclovir y penciclovir, que tienen grupos 3’OH, y con foscarnet, que se une con avidez al sitio de escisión PPi de la DNA polimerasa de HSV, y evita la división de PPi de los nucleósidos trifosfatos.

Fármacos antiinfluenza

En los últimos años ha habido preocupación por la posibilidad de nuevas pandemias de influenza derivadas de brotes pequeños, pero intensos, de influenza aviar H5N1 y la novedosa influenza A H1N1 de 2009, que se cree sea de origen porcino.

Se han aprobado cinco fármacos para el tratamiento y la prevención de la infección por el virus de la gripe: los antivirales adamantínicos (amantadina y rimantadina), el oseltamivir, el zanamivir y el peramivir. El uso excesivo de estos medicamentos ha dado lugar a la resistencia, incluso en aplicaciones veterinarias.

La aparición de resistencia y la propagación de virus resistentes son desafíos importantes en la quimioterapia y la quimioprofilaxis de la influenza y es probable que impulsen recomendaciones futuras para el uso de dichos fármacos en poblaciones mundiales. Los CDC publican recomendaciones anuales para las vacunas contra la influenza y comentarios sobre medicamentos efectivos (CDC, 2016).