Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH

 RESUMEN

La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un campo en rápido movimiento. Las combinaciones de tres medicamentos son el estándar de cuidado mínimo actual para esta infección, por lo que los agentes y formulaciones disponibles constituyen varios miles de regímenes posibles.

Conocer las características esenciales de la fisiopatología de esta enfermedad y cómo los agentes quimioterapéuticos afectan al virus y al huésped es fundamental para desarrollar un enfoque racional de la terapia.

Las características únicas de esta clase de fármacos incluyen la necesidad de una administración de por vida para controlar la replicación del virus y la posibilidad de una rápida aparición de resistencia permanente a los medicamentos, si estos agentes no se usan adecuadamente.

Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH

Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, una familia de retrovirus que ha evolucionado provocando una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas clínicos.

La replicación es constante después de la infección, y aunque algunas células infectadas pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de tratamiento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral después de la infección (Deeks et al., 2015).

Los seres humanos y los primates no humanos son los únicos hospedadores naturales de estos virus.Existen dos familias principales de VIH. La mayor parte de la epidemia involucra al VIH-1; el VIH-2 está más relacionado con el SIV y se concentra en el oeste de África.

El VIH-1 es genéticamente diverso, con al menos cinco subfamilias o clados distintos. El VIH-1 y el VIH-2 tienen una sensibilidad similar a la mayoría de los fármacos antirretrovirales, aunque los NNRTI son específicos del VIH-1 y no tienen actividad contra el VIH-2.

Estructura del virus

El VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma RNA de 9300 pares de bases. Dentro de un centro de nucleocápside se encuentran dos copias del genoma rodeadas por una bicapa lipídica o cubierta, proveniente de la membrana plasmática de la célula del huésped (figura 64-1).

El genoma viral codifica tres codones de lectura abierta: gag codifica una poliproteína que se procesa para liberar las principales proteínas estructurales del virus; pol solapa a gag y codifica tres actividades enzimáticas importantes (una polimerasa de DNA dependiente de RNA o transcriptasa inversa con actividad de RNAasa, proteasa y la integrasa viral); y env codifica la gran proteína de la envoltura transmembrana responsable de la unión a la célula y la penetración del virus.

Varios genes pequeños codifican proteínas reguladoras que mejoran la producción de viriones o combaten las defensas del huésped. Éstos incluyen tat, rev, nef y vpr.

(FIGURA 64-1)

Ciclo vital del virus

Comprender el ciclo de vida del VIH (figura 64-1) es crucial para comprender la terapia racional de la infección por VIH.

El tropismo del VIH está controlado por la proteína de la envoltura gp160 (env). El objetivo principal para la unión de env es el receptor de CD4 presente en linfocitos y macrófagos, aunque para la penetración en las células también requiere la unión a un correceptor, por lo general los receptores de las quimioquinas CCR5 o CXCR4. CCR5 está presente en células de linaje de macrófagos.

La mayoría de las personas infectadas alberga predominantemente el virus CCR5-trópico. El VIH con este tropismo es responsable de casi todas las infecciones adquiridas de forma natural. Un cambio de la utilización de CCR5 a CXCR4 se asocia con el avance de la enfermedad y la mayor afinidad del VIH-1 por CXCR4 permite la infección de las líneas de linfocitos T. Un cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 anuncia una pérdida acelerada de linfocitos T auxiliares CD4+ y un mayor riesgo de inmunodepresión. Todavía se desconoce si el cambio de correceptor es una causa o una consecuencia del avance de la enfermedad, pero es posible desarrollar sida clínico sin este cambio (Deeks et al., 2015).

El dominio gp41 de env controla la fusión de la bicapa lipídica del virus con la de la célula huésped. Después de la fusión, el RNA viral de longitud completa ingresa al citoplasma, donde se somete a replicación en un dúplex de RNA-DNA de vida corta; el RNA original se degrada por la actividad RNasa H de la transcriptasa inversa para permitir la creación de una copia de DNA de doble cadena de longitud completa del virus.

Debido a que la transcriptasa inversa del VIH es propensa a errores y carece de una función de corrección de pruebas, la mutación es frecuente y ocurre en aproximadamente tres bases de cada replicación de longitud completa (9300 pares de bases) (Coffin, 1995). El DNA derivado del virus se transporta al núcleo, donde se integra en un cromosoma del huésped mediante la integrasa viral en una ubicación aleatoria o cuasi aleatoria (Greene y Peterlin, 2002). Después de la integración, el virus puede permanecer inactivo, no produciendo RNA o proteínas, sino que se replica a medida que la célula se divide.

Cuando se activa una célula que alberga el DNA viral, se producen RNA viral y proteínas. Las proteínas estructurales se ensamblan alrededor del RNA genómico de longitud completa para formar una nucleocápside. La envoltura y las proteínas estructurales se ensamblan en la superficie de la célula y se concentran en balsas lipídicas ricas en colesterol. Los núcleos de nucleocápside se dirigen a estos sitios y brotan a través de la membrana celular, creando nuevas partículas de VIH envueltas que contienen dos genomas completos de RNA monocatenario. La transcriptasa inversa se incorpora a partículas de virus para que la replicación pueda comenzar inmediatamente después que el virus ingresa en una nueva célula.

Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad

La adquisición sexual de la infección por VIH probablemente esté mediada por uno o, como máximo, un puñado de partículas de virus infecciosas. Poco después de la infección, hay un rápido estallido de replicación que alcanza un máximo a las 2-4 semanas, con 109 células o más que se infectan. Este pico se asocia con una disminución transitoria en el número de linfocitos T CD4+ periféricos (auxiliadores).

Como resultado de las nuevas respuestas inmunitarias del huésped y el agotamiento de las células blanco, la cantidad de viriones infecciosos reflejados por la concentración plasmática de RNA del VIH (también conocida como carga viral) disminuye a un estado casi estable. Este punto de ajuste refleja la interacción entre la inmunidad del huésped y la patogenicidad del virus infeccioso (Coffin, 1995).

En el individuo infectado promedio, varios millones de partículas de virus infecciosas se producen cada pocos días. Finalmente, el recuento de linfocitos T CD4+ del huésped comienza una disminución constante, acompañada de un aumento en la concentración plasmática del RNA del VIH. Una vez que el recuento de células CD4 periféricas cae por debajo de 200 células/mm3, existe un riesgo creciente de enfermedades oportunistas y, en última instancia, la muerte.

La adquisición sexual de CCR5-trópico VIH-1 se asocia con un tiempo medio para el comienzo de sida clínico de 8-10 años si el paciente no recibe tratamiento. Algunos pacientes, denominados no progresores a largo plazo, pueden albergar VIH durante más de dos décadas sin un descenso significativo en el recuento de células CD4 periféricas o inmunodepresión clínica; esto puede reflejar una combinación de inmunogenética favorable del huésped y respuestas inmunes.

Una pregunta relevante para el tratamiento es si la enfermedad por VIH es consecuencia única de la disminución de linfocitos CD4+. La mayoría de los datos de la historia natural sugiere que esto es cierto. El éxito de la terapia, por su parte, se basa en la inhibición de la replicación del VIH; las intervenciones diseñadas específicamente para potenciar la respuesta inmune del huésped, sin ejercer un efecto antiviral directo, no han tenido un beneficio clínico confiable (Deeks et al., 2015).

Principios de la quimioterapia para VIH

El tratamiento actual supone que todos los aspectos de la enfermedad se derivan de los efectos tóxicos directos del VIH sobre las células huésped, sobre todo los linfocitos T CD4+.

El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar actual de atención es usar al menos tres medicamentos a la vez a lo largo del tratamiento (Departamento de Salud y Servicios Humanos, 2016).

Dos grandes ensayos clínicos aleatorizados encontraron un beneficio clínico sustancial al iniciar la terapia antirretroviral independientemente del recuento basal de CD4 (INSIGHT START Study Group, 2015; TEMPRANO ANRS 12136 Study Group, 2015); por tanto, el estándar de atención actual a nivel mundial es ofrecer tratamiento a todas las personas infectadas, siempre que sea posible (Organización Mundial de la Salud, 2015).

Mecanismo de Inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI).

(Figura 64-2)

Representación de la zidovudina; la tabla 64-1 enumera otros agentes en la clase NRTI. Los nucleósidos y análogos de nucleótidos deben ingresar a las células y fosforilarse para generar sustratos sintéticos para la transcriptasa inversa. Los análogos fosforilados por completo bloquean la replicación del genoma viral tanto inhibiendo competitivamente la incorporación de nucleótidos nativos como terminando la elongación del DNA proviral naciente porque carecen de un grupo 3’-hidroxilo.

Activación intracelular de inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa inversa.

(FIGURA  64-4)

Los fármacos y los anabolitos fosforilados se abrevian; las enzimas responsables de cada conversión están detalladas. El anabolito antirretroviral activo para cada medicamento se muestra en el cuadro azul. (Adaptado con permiso de Khoo SH, et al. Pharmacology. En: Boucher CAB, Galasso GAJ (eds.). Practical Guidelines in Antiviral Therapy. Nueva York: Elsevier; 2002. p. 13-35. Copyright © Elsevier). MP: monofosfato; DP: difosfato; TP: trifosfato.

Mecanismo de  Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI).

(Figura 64-5)

Los NNRTI incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo (figura 64-5).

Estos compuestos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce enormemente su actividad y, por tanto, actúan como inhibidores no competitivos. Debido a que el sitio de unión para los NNRTI es específico de la cepa del virus, los agentes aprobados son activos contra el VIH-1 pero no contra el VIH-2 u otros retrovirus y no deben usarse para tratar la infección por VIH-2.

Estos compuestos tampoco tienen actividad contra las polimerasas de DNA de la célula huésped (de Bethune, 2010). Los cinco NNRTI aprobados son nevirapina, efavirenz, etravirina, rilpivirina y delavirdina.

La tabla 64-3 resume sus propiedades farmacocinéticas.

Mecanismo de acción de un Inhibidores de la proteasa del VIH (PI de VIH).

Figura 64-6

Los PI del VIH son sustancias químicas similares a los péptidos que inhiben competitivamente la acción de la aspartil proteasa del virus (figura 64-6).

Esta proteasa es un homodímero que consiste en dos monómeros de 99 aminoácidos; cada monómero contribuye con un residuo de ácido aspártico que es esencial para la catálisis. El sitio de escisión preferido para esta enzima es el lado N-terminal de los residuos prolínicos, especialmente entre fenilalanina y prolina. Las aspartil proteasas humanas (es decir, renina, pepsina, gastricsina y catepsinas D y E) contienen sólo una cadena polipeptídica y no son significativamente inhibidas por los PI del VIH (Wensing et al., 2010).

La tabla 64-4 resume los datos farmacocinéticos de estos agentes.

Mecanismo de acción de maviroc, inhibidor de la entrada del VIH.

Figura 64-7

El maraviroc bloquea la unión de la proteína gp120 de la cubierta exterior del VIH al receptor de quimiocina CCR5 (figura 64-7).

El maraviroc está aprobado para su uso en adultos infectados por el VIH que tienen evidencia inicial de virus predominantemente CCR5-trópico. El medicamento no tiene actividad contra virus que son CXCR4-trópico o dual-trópico  (Tilton y Doms, 2010). Conserva la actividad contra los virus que se han vuelto resistentes a los agentes antirretrovirales de otras clases debido a su mecanismo de acción único.

El VIH puede desarrollar resistencia a este medicamento a través de dos vías distintas. Un paciente que inicie la terapia de maraviroc con VIH que es sobre todo CCR5-trópico puede experimentar un cambio en el tropismo a CXCR4 o predominio de tropismo dual/mixto. Esto es especialmente probable en pacientes que albergan CXCR4 de bajo nivel pero no detectado, o virus de tropismo doble o mixto antes del inicio de maraviroc.

De forma alternativa, el VIH puede retener su tropismo CCR5 pero ganar resistencia al fármaco a través de mutaciones específicas en el asa V3 de gp120 que permiten la unión del virus en presencia de un inhibidor (Kuritzkes, 2011).

Mecanismo de acción del raltegravir, inhibidor de la integrasa del VIH.

(Figura 64-8)

La integración cromosómica es una característica definitoria de los ciclos de vida de los retrovirus y permite que el DNA viral permanezca en el núcleo de la célula huésped durante un periodo prolongado de inactividad o latencia (figura 64-1). Debido a que no se sabe que el DNA humano se someta a la escisión/reintegración, este proceso es un objetivo excelente para la intervención antiviral selectiva.

Los inhibidores de la integrasa del VIH previenen la formación de enlaces covalentes entre el DNA del huésped y del virus, un proceso conocido como transferencia de cadena, supuestamente al interferir con los cationes divalentes esenciales en el núcleo catalítico de la enzima (véase figura 64-8).

En ensayos clínicos, los inhibidores de la integrasa del VIH producen una disminución más rápida en el RNA viral en plasma durante los primeros 3-4 meses de tratamiento que otros agentes antirretrovirales y generalmente son mejor tolerados que los agentes de comparación (Hicks y Gulick, 2009).

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Guía clínica para la atención integral en salud de las personas con VIH, MINSAL, El Salvador.

Bibliografía:

• Laurence, B. (2018). G & G: Las bases farmacológicas de la Terapéutica (13.a ed.). McGraw-Hill S.A. de C.V.