Estrógenos, progestina y tracto reproductor femenino

el septiembre 30, 2021

RESUMEN

Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas.

En las mujeres, estas hormonas incluyen los efectos del desarrollo; las acciones neuroendocrinas involucradas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y las principales acciones sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos.

Los estrógenos también tienen acciones importantes en los hombres, incluidos los efectos sobre los huesos, la espermatogénesis y la conducta. Los receptores bien caracterizados para cada hormona median las acciones biológicas, tanto en los estados no ligados como en los ligados a hormonas esteroides.

Los usos más comunes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia (MHT, menopausal hormone therapy) en las mujeres, pero los compuestos específicos y las dosis utilizadas en estos dos entornos difieren, sustancialmente. Los antiestrógenos se usan para el tratamiento del cáncer de mama, que responde a hormonas, y para la infertilidad. Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen receptor modulators) que muestran actividades agonistas o antagonistas selectivas de los tejidos, son útiles para prevenir el cáncer de mama y la osteoporosis. El uso principal de antiprogestinas ha sido para el aborto médico.

Los estrógenos esteroideos se originan de la androstenediona o la testosterona (figura 44-1) por la aromatización del anillo A. La reacción es catalizada por la aromatasa (CYP19), que utiliza NADPH y oxígeno molecular como cosustratos. También es esencial una flavoproteína omnipresente, NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas proteínas están localizadas en el retículo endoplasmático de células de la granulosa ovárica; en células testiculares de Sertoli y Leydig, en estroma adiposo, sincitiotrofoblastos placentarios, en blastocistos de preimplantación, huesos, diversas regiones cerebrales y en muchos otros tejidos (Simpson et al., 2002).

Los ovarios son la fuente principal de estrógenos circulantes en mujeres premenopáusicas, siendo el estradiol el principal producto secretor. Tradicionalmente, se piensa que la producción de estradiol ovárico requiere de dos tipos de células: células de teca y células de granulosa. La gonadotropina LH actúa, a través de receptores que se acoplan a la ruta de AMP cíclico-adenilil ciclasa, para aumentar el transporte de colesterol (precursor de todos los esteroides) en las mitocondrias de las células, donde se producen los precursores andrógenos. La FSH estimula entonces, la producción y actividad de CYP19 en las células de la granulosa, que convierte los precursores andrógenos en estrógenos. Notablemente, las células de teca del ovario contienen una forma de 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (tipo I) que favorece la producción de testosterona y estradiol, a partir de androstenediona y estrona, respectivamente. Sin embargo, en el hígado, otra forma de esta enzima (tipo II) favorece la oxidación del estradiol circulante a estrona (Peltoketo et al., 1999), y ambos esteroides se convierten luego en estriol (figura 44-1)

Figura 44-1 Ruta biosintética para los estrógenos

Los estrógenos son responsables en gran medida de los cambios puberales en las niñas y la aparición de las características sexuales secundarias.

Los estrógenos causan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y contribuyen al aumento de volumen de los senos. También contribuyen a moldear los contornos del cuerpo, dar forma al esqueleto y provocar el crecimiento puberal de los huesos largos y el cierre epifisiario. El crecimiento del vello axilar y púbico; la pigmentación de la región genital y la pigmentación regional de los pezones y las areolas, que ocurren después del primer trimestre del embarazo, también son acciones estrogénicas. Los andrógenos también pueden desempeñar un papel secundario en el desarrollo sexual femenino (véase capítulo 45).Los estrógenos parecen desempeñar funciones importantes en el desarrollo en hombres. En los niños, la deficiencia de estrógenos disminuye el crecimiento puberal y retrasa la maduración esquelética y el cierre de la epífisis, de modo que el crecimiento lineal continúa hasta la edad adulta.

La deficiencia de estrógenos en los hombres conduce a concentraciones elevadas de gonadotropinas, macroorquidismo y aumento de la testosterona, también puede afectar el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, y la fertilidad, en algunos individuos (Grumbach y Auchus, 1999).

Figura 44-2. Control neuronal de la secreción de gonadotropinas en las mujeres

El generador de pulso hipotalámico ubicado en el núcleo arqueado del hipotálamo funciona como un “reloj” neuronal que dispara a intervalos regulares por hora (A). Esto da como resultado la liberación periódica de GnRH, desde neuronas que contienen GnRH hacia la vasculatura portal hipotalámico-hipofisiaria (B). Las neuronas GnRH (B) reciben entrada inhibitoria de opioides, dopamina y neuronas GABAérgicas, y entrada estimuladora de neuronas noradrenérgicas. Los pulsos de GnRH desencadenan la liberación intermitente de LH y FSH de gonadotropos hipofisiarios (C), lo que da como resultado el perfil de plasma pulsátil (D). La FSH y la LH regulan la producción ovárica de estrógeno y progesterona, que ejercen controles de retroalimentación (E). (Véase texto y figura 44-3 para obtener detalles adicionales).

Figura 44-3. Relaciones hormonales del ciclo menstrual humano.

A. Valores diarios promedio de LH, FSH, estradiol (E2) y progesterona, en muestras de plasma de mujeres que manifiestan ciclos menstruales normales, de 28 días. Los cambios en el folículo ovárico (arriba) y el endometrio (abajo) también se ilustran, esquemáticamente. El muestreo frecuente de plasma revela patrones pulsátiles de liberación de gonadotropinas. Los perfiles característicos se ilustran, esquemática-mente, para la fase folicular (día 9, recuadro de la izquierda) y fase lútea (día 17, recuadro de la derecha). Tanto la frecuencia (número de pulsos por hora) como la amplitud (grado de cambio de la liberación hormonal) de los pulsos varían a lo largo del ciclo. (Modificado y reproducido con autorización de Thorneycroft IH, et al. Am J Obstet Gynecol 1971,111:947-951. Copyright © Elsevier). B. Los principales efectos reguladores de los esteroides ováricos, sobre la función hipotalámico-hipofisiaria. El estrógeno disminuye la cantidad de FSH y LH liberada (es decir, amplitud del pulso de gonadotropinas) durante la mayor parte del ciclo, y desencadena un aumento repentino de la liberación de LH, sólo a mitad de ciclo. La progesterona disminuye la frecuencia de la liberación de GnRH del hipotálamo y, por tanto, disminuye la frecuencia de los pulsos de gonadotropina en plasma. La progesterona también aumenta la cantidad de LH liberada (es decir, la amplitud del pulso) durante la fase lútea del ciclo.

Figura 44-4 Mecanismo de acción molecular de ER nuclear.

A.Los ER no ligados existen como un monómero, dentro del núcleo. B. Los agonistas como el 17β-estradiol (E) se unen al ER y provocan un cambio dirigido por el ligando, en la conformación que facilita la dimerización y la interacción con secuencias de ERE específicas en el ADN. El complejo ER-DNA recluta coactivadores como SWI/SNF que modifican la estructura de la cromatina, y coactivadores como SRC-1 que tiene actividad de histona acetiltransferasa, que altera aún más la estructura de la cromatina. Esta remodelación facilita el intercambio de las proteínas reclutadas de manera que otros coactivadores (p. ej., p300 y el complejo TRAP) se asocian sobre el promotor del gen blanco, y se reclutan proteínas que comprenden el aparato de transcripción general (GTA), con síntesis posterior de mRNA. C. Los antagonistas como el tamoxifeno (T) también se unen al ER, pero producen una conformación de receptor diferente. La conformación inducida por el antagonista también facilita la dimerización y la interacción con el ADN, pero un conjunto diferente de proteínas llamadas correpresores, tales como NcoR, se reclutan para el complejo. NcoR recluta, además, proteínas como la his-tona deacetilasa I (HDAC1), que actúan sobre las histonas para estabilizar la estructura del nucleosoma y evitar la interacción con el GTA.

Anticoncepción hormonal

En Estados Unidos, los agentes utilizados con mayor frecuencia son los anticonceptivos orales combinados, que contienen tanto un estrógeno como un progestágeno. Estos agentes vienen en una variedad de formulaciones y potencias (tabla 44-2). Por lo general, se considera que su eficacia teórica es 99.9%. En la práctica, las tasas de fracaso de los anticonceptivos orales, a un año, son algo mayores que 0.1% (tabla 44-3). Los anticonceptivos orales combinados están dis-ponibles en muchas formulaciones. Casi todos contienen etinilestradiolcomo estrógeno y un derivado de 17α-alquil-19-nortestosterona como progestina. Las píldoras monofásicas, bifásicas o trifásicas se proporcionan generalmente en paquetes de 21 días (prácticamente todas las preparaciones vienen en paquetes de 28 días y las píldoras de los últimos 7 días contienen sólo ingredientes inertes). Para los agentes monofásicos, las cantidades fijas de estrógeno y progestina están presentes en cada píldora, que se toman a diario, durante 21 días, a esto sigue un periodo de 7 días sin píldoras. Las preparaciones bifásicas y trifásicas proporcionan dos o tres píldoras diferentes que contienen cantidades variables de ingredientes activos, que deben tomarse en diferentes momentos durante el ciclo de 21 días. Esto reduce la cantidad total de esteroides administrados y se aproxima más a las proporciones de estrógeno/progestina que ocurren durante el ciclo menstrual. Con estas preparaciones el sangrado menstrual predecible ocurre, generalmente, durante el periodo de “inactividad” de 7 días cada mes. Sin embargo, actualmente están disponibles varios anticonceptivos orales, en los que la supresión de progestina sólo se induce cada 3 meses.

Regímenes idealizados que usan gonadotropinas exógenas para la inducción de la fertilidad.

A. Régimen de aumento para la inducción de la ovulación. Después de la menstruación se inician las inyecciones diarias de gonadotropina (75 IU). La maduración folicular se evalúa mediante la medición en serie del estradiol plasmático y el tamaño del folículo, como se analiza en el texto. Si se observa una respuesta inadecuada, la dosis de gonadotropina se aumenta a 112 o 150 IU/día. Cuando uno o dos folículos han alcanzado un diámetro de 17 mm o más, la inducción de la maduración folicular final y la ovulación se inducen mediante la inyección de hCG. Luego, la fertilización se logra 36 h después de la inyección de hCG, mediante el acto sexual o por inseminación intrauterina (IUI). Si se observan más de dos folículos maduros, se termina el ciclo y se usa la anticoncepción de barrera para evitar trillizos o grados más altos de gestación múltiple.

B. Protocolo largo para la hiperestimulación ovárica usando un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para inhibir la ovulación prematura, seguido de la fertilización in vitro (IVF). Después de que el agonista de GnRH ha inhibido la secreción endógena de gonadotropinas, se inicia el tratamiento con gonadotropinas exógenas. La maduración folicular se evalúa mediante mediciones seriales de estradiol plasmático y del tamaño del folículo mediante ultrasonografía. Cuando tres o más folículos tienen 17 mm o más de diámetro, la ovulación se induce por inyección de hCG. Después de 32-36 h de la inyección de hCG, los óvulos se recuperan y se utilizan para la IVF. La progesterona exógena se proporciona para promover un endometrio receptivo, seguido de transferencia de embriones 3-5 días después de la fertilización. C. Protocolo para la hiperestimulación ovárica en un protocolo de IVF, usando un antagonista de GnRH. La duración del ciclo es más corta porque el antagonista de GnRH no induce un “destello” transitorio de secreción de gonadotropina que podría interrumpir el tiempo del ciclo, pero muchos otros elementos del ciclo son análogos a los de B.

Figura 44-6

Sitios de acción de medicamentos tocolíticos en el miometrio uterino.

La elevación del Ca2+ celular promueve la contracción, a través de la activación de MLCK dependiente de Ca2+/calmodulina. La relajación se promueve por la elevación de nucleótidos cíclicos (cAMP y cGMP) y la activación de proteínas cinasa, que provocan la fosforilación/inactivación de MLCK. Las manipulaciones farmacológicas para reducir la contracción miometrial incluyen las siguientes: 1) inhibición de la entrada de Ca2+ (bloqueadores de los canales del Ca2+, Mg2SO4); 2) reducción de la movilización de Ca2+ intracelular antagonizando la activación mediada por GPCR de la ruta Gq-PLC-IP3-Ca2+ (con antagonistas de los receptores FP y OXT) o reduciendo la producción del agonista de FP, PGF2α (con inhibidores de COX); 3) potenciando la relajación, elevando el cAMP celular (con agonistas adrenérgicos β2 que activan Gs-AC) y cGMP celular (con donadores de NO que estimulan la sGC). Téngase en cuenta que los activadores farmacológicos de sGC (p. ej., riociguat) están contraindicados en el embarazo. AC: adenilil ciclasa; COX: ciclooxigenasa; FP: receptor de PGF2; OXT: receptor de oxitocina; PLC: fosfolipasa C; sGC: guanilil ciclasa soluble.

Figura 44-7

Menopausia

La menopausia se refiere al cese permanente de los periodos menstruales (es decir, >12 meses), como resultado de la pérdida de la actividad folicular ovárica que ocurre generalmente cuando las mujeres tienen entre 45 y 60 años. La disminución de los niveles de estradiol produce una variedad de síntomas y signos, que incluyen alteraciones vasomotoras (sofocos o ruborización), sudoración, irritabilidad, alteraciones del sueño y atrofia de los tejidos dependientes de estrógenos. Además, las mujeres posmenopáusicas corren un mayor riesgo de osteoporosis, fracturas óseas y enfermedad coronaria, y experimentan una mayor pérdida de memoria y otras dificultades cognitivas.

Transición de género

En los últimos 10-20 años, los esteroides sexuales se han usado con más frecuencia en pacientes transgénero. Debido a que no se han realizado ensayos clínicos significativos, existe una gran variabilidad en los enfoques adoptados, tanto en pacientes transgénero de hombre a mujer, como de mujer a hombre. En general, los pacientes más jóvenes durante su adolescencia temprana, a menudo se mantienen alejados de la pubertad natural mediante el uso de agonistas de GnRH hasta que son mayores y lo suficientemente maduros como para estar seguros de su decisión. Una vez que se toma la decisión, en dependencia de si los pacientes son más jóvenes o mayores, los enfoques pueden ser innumerables, aunque si-guen los mismos principios: 1) suprimir la producción endógena de esteroides sexuales y 2) promover las características físicas y mentales del género deseado.

Transición de hombre a mujer :

El principal medicamento utilizado para la transición de hombre a mujer es alguna formulación de estrógeno, ya sea estradiol oral (2-6 mg diarios), estradiol transdérmico (0.1-0.4 mg cada 24 h), o estrógenos inyectables como valerato de estradiol o cipionato de estradiol (5-10 mg IM cada 2 semanas). Los efectos secundarios con estrógenos, incluida la trombosis y el cáncer de mama (no establecido en realidad, en pacientes transgénero de hombre a mujer) deben discutirse con los pacientes. Los niveles de estradiol en suero que deben alcanzarse por lo general están en el rango de 100-200 pg/mL. En muchos pacientes, el tratamiento con estrógenos sólo será suficiente para suprimir la producción endógena de andrógenos y, por tanto, los efectos mediados por los andrógenos, sin embargo, en pacientes donde esto no es posible, se pueden usar antiandrógenos, tales como espironolactona (100-400 mg diarios). Alternativamente, la producción endógena de andrógenos puede ser suprimida con agonistas de GnRH. La ventaja de usar antiandrógenos o agonistas de GnRH es que las dosis de estradiol, con frecuencia, pueden ser significativamente menores.

Transiciones de mujer a hombre

El medicamento principal utilizado en las transiciones de mujer a hombre es alguna formulación de andrógeno, ya sea inyectable, como enantato de testosterona o cipionato (50-100 mg por semana), o geles de andrógenos (25-100 mg de testosterona por día). Los niveles de andrógenos en plasma deben estar en el rango normal de los hombres (300-500 mg por día). Los efectos secundarios del exceso de andrógenos, incluyendo policitemia y anomalías lipídicas, deben discutirse y controlarse con todos los pacientes. En general, estas dosis de andrógenos son suficientes para suprimir la producción endógena de hormonas esteroides ováricas; sin embargo, si aun así se produce hemorragia uterina, los pacientes pueden tratarse con medroxiprogesterona de depósito (150 mg cada 3 meses) hasta que desaparezca el sangrado.

Bibliografía: