Andrógenos y tracto reproductor masculino

RESUMEN

Testosterona y otros andrógenos

En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno segregado. Las células de Leydig sintetizan la mayoría de la testosterona. En las mujeres, la testosterona también es el andrógeno principal y se sintetiza en el corpus luteum y la corteza suprarrenal por vías similares. Los precursores de testosterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son andrógenos débiles, los cuales pueden convertirse periféricamente en testosterona.

(Figura 45-1)

Secreción y transporte de testosterona

La secreción de testosterona es mayor en hombres que en mujeres en casi todas las etapas de la vida, una diferencia que explica muchas de las otras disparidades existentes entre hombres y mujeres. En el primer trimestre del embarazo, en el útero, los testículos fetales comienzan a segregar testosterona, factor principal en la diferenciación sexual masculina, probablemente estimulada por la hCG de la placenta. Al comienzo del segundo trimestre, la concentración sérica de testosterona es cercana a la de la mediana edad, aproximadamente 250 ng/dL. La producción de testosterona cae hacia el final del segundo trimestre, pero al nacimiento, el valor vuelve a ser de cerca de 250 ng/dL, posiblemente debido a la estimulación de las células fetales de Leydig por parte de la LH de la glándula pituitaria fetal. El valor de testosterona vuelve a caer en los primeros días después del nacimiento, pero aumenta y alcanza un máximo de aproximadamente 250 ng/dL a los 2-3 meses después del mismo y disminuye a menos de 50 ng/dL en 6 meses, donde permanece hasta la pubertad. La hormona luteinizante, segregada por las gonadotropas pituitarias , es el principal estímulo de la secreción de testosterona en los hombres, tal vez potenciada por la FSH, también segregada por las gonadotropas. La secreción de LH por las gonadotropas está regulada positivamente por la GnRH hipotalámica; la testosterona inhibe directa-mente la secreción de LH en un ciclo de retroalimentación negativa. La LH se segrega en pulsos, que ocurren aproximadamente cada 2 h y son de mayor magnitud en la mañana (Crowley et al., 1985). La pulsatilidad parece ser el resultado de la secreción pulsátil de GnRH del hipotálamo. La secreción de testosterona también es pulsátil y diurna, las concentraciones plasmáticas más elevadas se producen alrededor de las 8:00 am y las más bajas alrededor de las 8:00 pm.

(Figura 45-2)

Metabolismo de la testosterona a los compuestos activos e inactivos

La testosterona tiene muchos efectos diferentes en los tejidos, tanto directamente como a través de su metabolismo a dihidrotestosterona y estradiol. La enzima 5α-reductasa cataliza la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. La dihidrotestosterona se une al AR mayor afinidad que la testosterona y activa la expresión génica de manera más eficiente.

Efectos fisiológicos y farmacológicos de los andrógenos

La testosterona es el principal andrógeno circulante en los hombres. Al menos tres mecanismos contribuyen a los diversos efectos de la testosterona:

• Unión directa al AR.

• Conversión en ciertos tejidos a dihidrotestosterona, que también se une al AR.

• Conversión a estradiol, que se une al receptor de estrógeno.

(Figura 45-4)

Efectos que se producen a través del receptor de andrógenos

La testosterona y la dihidrotestosterona actúan como andrógenos a través de un AR único, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares designado como NR3A.

Las mutaciones en la hormona o en las regiones de unión al ADN del AR dan como resultado una resistencia a la acción de la testosterona, comenzando en el útero (McPhaul y Griffin, 1999); como consecuencia, la diferenciación sexual masculina y el desarrollo puberal son incompletos. Otras mutaciones del AR ocurren en pacientes con atrofia muscular espinal y bulbar, conocida como enfermedad de Kennedy. Estos pacientes tienen una expansión de la repetición de CAG, que codifica la glutamina.

Efectos que ocurren mediante el receptor de estrógenos

Ciertos efectos de la testosterona están mediados por su conversión a estradiol, catalizada por CYP19 (aromatasa). En casos raros en hombres deficientes en CYP19 o el receptor de estrógeno, las epífisis no se fusionan, y el crecimiento de los huesos largos continúa indefinidamente;además, tales pacientes son osteoporóticos. Debido a que los hombres tienen huesos más grandes que las mujeres, y los huesos expresan el AR (Colvard et al., 1989), la testosterona también puede tener un efecto sobre los huesos a través del AR. La administración de estradiol a un hombre con deficiencia de CYP19 puede aumentar la libido, lo que sugiere que el efecto de la testosterona en la libido masculina puede estar mediado por la conversión a estradiol (Smith et al., 1994).

Efectos de los andrógenos en las diferentes etapas de la vida

En el útero

Cuando los testículos fetales, estimulados por hCG, comienzan a segregar testosterona alrededor de la octava semana de gestación, la alta concentración local de testosterona alrededor de los testículos estimula los conductos wolffianos cercanos para diferenciar los genitales internos en el varón: el epidídimo, el conducto deferente y las vesículas seminales. En el anlage de los genitales externos, la testosterona se convierte en di-hidrotestosterona, que causa el desarrollo de los genitales externos masculinos. El aumento de la testosterona al final de la gestación puede dar como resultado un mayor crecimiento fálico.

 

Infancia

Las consecuencias del incremento de la secreción de la testosterona por los testículos, durante los primeros meses de vida, no son aún conocidos.

Pubertad

La pubertad en el varón comienza a una edad promedio de 12 años con un aumento en la secreción de FSH y LH desde los gonadotropos, estimulada por una mayor secreción de GnRH desde el hipotálamo. La mayor secreción de FSH y LH estimula los testículos. El aumento en la producción de testosterona por las células de Leydig y el efecto de la FSH en las células de Sertoli estimulan el desarrollo de los túbulos seminíferos, que eventualmente producen espermatozoides maduros.

Adultez

La concentración de testosterona en suero y las características del hombre adulto se mantienen en gran parte durante la adultez temprana y la mediana edad. Un cambio durante este tiempo es el desarrollo gradual de la calvicie de patrón masculino, que comienza con la recesión del cabello en las sienes o en el vértice. Otras dos condiciones son de gran importancia médica. Una de ellas es la hiperplasia prostática benigna, que se produce en un grado variable en casi todos los hombres, obstruyendo a veces el flujo de orina por compresión de la uretra debido a la próstata

 

Consecuencias de la deficiencia de andrógenos

Las consecuencias de la deficiencia de andrógenos dependen de la etapa de la vida durante la cual se produce la deficiencia y del grado de deficiencia.

Durante el desarrollo fetal

La deficiencia de testosterona en un feto masculino durante el primer trimestre en el útero provoca una diferenciación sexual incompleta. La deficiencia completa de la secreción de testosterona produce genitales externos totalmente femeninos. La deficiencia de testosterona en esta etapa de desarrollo también conduce a la falla de los conductos wolffianos para diferenciarse en los genitales internos masculinos, pero los conductos müllerianos no se diferencian en los genitales internos femeninos, siempre y cuando los testículos estén presentes y segreguen la sustancia inhibidora mülleriana.

Antes de la finalización de la pubertad

Cuando un niño puede segregar testosterona normalmente en el útero, pero pierde la capacidad de hacerlo antes de la edad anticipada de la pubertad, el resultado es la imposibilidad de completar la misma. Todos los cambios puberales previamente descritos, incluidos los de los genitales externos, el vello sexual, la masa muscular, la voz y el comportamiento, están alterados en un grado proporcional a la anomalía de la secreción de testosterona. Además, si la secreción de la hormona de crecimiento es normal cuando la secreción de testosterona es subnormal durante los años de pubertad esperada, los huesos largos continúan alargándose debido a que las epífisis no se cierran. El resultado es brazos y piernas más largos en relación con el tronco. Otra consecuencia de la secreción sub-normal de testosterona durante la pubertad esperada es la ampliación del tejido mamario glandular, llamado ginecomastia.

Después de la finalización de la pubertad

Cuando la secreción de testosterona se deteriora después de la pubertad (p. ej., castración o tratamiento antiandrógeno), la regresión de los efectos puberales de la testosterona depende tanto del grado como de la duración de la deficiencia de testosterona.

En las mujeres

La pérdida de secreción de andrógenos en las mujeres produce una disminución en el vello sexual, pero no durante muchos años. Los andrógenos pueden tener otros efectos importantes en las mujeres y la pérdida de andrógenos (especialmente con la pérdida extrema de los andrógenos ováricos y suprarrenales que ocurre en el panhipopituitarismo) puede provocar la pérdida de los efectos asociados con la libido, la energía, la masa muscular, la fuerza y la densidad mineral ósea.

Bibliografía:

• Laurence, B. (2018). G & G: Las bases farmacológicas de la Terapéutica (13.a ed.). McGraw-Hill S.A. de C.V.