Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas

 

RESUMEN

Hematopoyesis

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.

La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las células madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que manifiestan autorrenovación y compromiso de linaje, lo que resulta en células destinadas a diferenciarse en los 10 o más linajes de células sanguíneas distintas. En su mayor parte, este proceso ocurre en las cavidades de la médula del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos largos proximales; implica interacciones entre el tallo hematopoyético y las células progenitoras y las células y las macromoléculas complejas del estroma de la médula y está influida por una serie de factores de crecimiento hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana. Varias hormonas y citocinas han sido identificadas y clonadas que afectan la hematopoyesis, lo que permite su producción en cantidades suficientes para la investigación y, en algunos casos, el uso terapéutico. Las aplicaciones clínicas varían desde el tratamiento de enfermedades hematológicas primarias (p. ej., anemia aplásica, neutropenia congénita) para usar como adjuntos en el tratamiento de infecciones graves y en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o en quimioterapia o trasplante de médula ósea.

La hematopoyesis también requiere un suministro adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las deficiencias por lo general dan como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una falla general de la hematopoyesis (Hoffbrand y Herbert, 1999). La corrección terapéutica de un estado de deficiencia específico depende del diagnóstico preciso del estado anémico y del conocimiento sobre la dosis correcta, el uso de estos agentes en las combinaciones apropiadas y la respuesta esperada.

Fisiología del factor de crecimiento

La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes.

Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras. Nuestra comprensión de la diferenciación de células madre debe mucho al cultivo in vitro de las células de la médula. Usando los resultados de cultivos clonales en medio semisólido, la diferenciación de células madre se puede describir como una serie de etapas de desarrollo que producen colonias mixtas de linaje de células sanguíneas, que dan lugar a unidades grandes, inmaduras y maduras de formación de estallido de un solo linaje (BFU) y unidades formadoras de colonias (CFU), respectivamente, para cada uno de los principales tipos de células sanguíneas. Es-tos primeros progenitores (BFU y CFU) son capaces de una mayor proliferación y diferenciación, aumentando su número en alrededor de 30 veces. Es en esta etapa de desarrollo más madura que los factores de crecimiento comprometidos con el linaje (G-CSF, M-CSF, eritropoyetina y trombopoyetina) ejercen sus principales efectos proliferativos y diferen-ciadores. En general, la proliferación y la maduración de la CFU para cada línea celular pueden amplificar el producto celular maduro resultante en otras 30 veces o más, generando más de 1 000 células maduras de cada célula madre comprometida.

Fármacos estimulantes de la eritropoyesis

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina

La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina. El mecanismo del sensor ahora se entiende a nivel molecular (Haase, 2010).

Metabolismo del hierro

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena (tabla 41-2). La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem de pendientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, conocidos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen aproximadamente un tercio de las reservas normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.

 

Tratamiento de la deficiencia de hierro

Principios terapéuticos generales

La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea.

La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia. Él intestino delgado regula la absorción y, al aumentar las dosis de hierro oral, limita la entrada de hierro en el torrente sanguíneo. Esto proporciona un techo natural sobre la cantidad de hierro que se puede suministrar con terapia oral. En el paciente con anemia por deficiencia de hierro moderadamente grave, las dosis tolerables de hierro oral producirán, como máximo, 40-60 mg de hierro por día en la médula eritroide. Ésta es una cantidad suficiente para tasas de producción de dos a tres veces normales.

Vitamina B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas

La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. Debido a que los tejidos con la mayor tasa de renovación celular muestran los cambios más espectaculares, el sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de estas vitaminas.

Bibliografía:

• Laurence, B. (2018). G & G: Las bases farmacológicas de la Terapéutica (13.a ed.). McGraw-Hill S.A. de C.V.