Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

 

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno.

La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva.

La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad.

Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.

Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos.

Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras).

Estas células no sólo son importantes en la respuesta inmune normal, para infecciones y tumores, sino que también son mediadoras del rechazo de trasplantes y la autoinmunidad.

Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores para una amplia variedad de conformaciones estructurales específicas. En contraste, los linfocitos T reconocen los antígenos como fragmentos de péptidos en el contexto de antígenos propios del complejo de histocompatibilidad (MHC, histocompatibility complex, llamado antígeno leucocitario humano [HLA, human leukocyte antigen] en los seres humanos) en la superficie de las APC, tales como células dendríticas, macrófagos y otros tipos de células que expresan los antígenos de MHC de las clase I y clase II. Una vez activado por el reconocimiento específico de antígeno, ambas, las células linfocíticas B y la T se activan para diferenciar y dividir, lo que conduce a la liberación de mediadores solubles (citocinas, linfoquinas) que actúan como efectores y reguladores de la respuesta inmune.

Inmunosupresión

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune.

En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

• Glucocorticoides.
• Inhibidores de calcineurina.
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
• Biológicos (anticuerpos).

En la tabla 35-1 se resumen los sitios de acción de los agentes inmunosupresores sobre la activación de las células T. Estos medicamentos son exitosos en el tratamiento de condiciones como el rechazo inmune de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes.

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos

La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales :

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.

2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mientras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosupresor.

3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. El alto riesgo de rechazo agudo es causado por el mayor riesgo de efectos secundarios, lo que requiere una reducción lenta de los medicamentos inmunosupresores de mantenimiento.

4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo).

5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios (Danovitch et al., 2007).

Terapia de inducción biológica

En muchos centros de trasplante, la terapia de inducción con agentes biológicos se utiliza para retrasar el uso de los inhibidores de la calcineurina nefrotóxica o para intensificar la terapia inmunosupresora inicial en pacientes con alto riesgo de rechazo (es decir, los trasplantes de repetición, los pacientes en términos generales presensibilizados, los pacientes afroamericanos o pacientes pediátricos).

Inmunoterapia de mantenimiento

La terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultáneamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células T (Vincenti et al., 2008). Los glucocorticoides, la azatioprina, la ciclosporina, el tacrolimús, el micofenolato, el sirolimús, el belatacept y varios mAb y anticuerpos policlonales son todos aprobados para su uso en el trasplante.

Terapia para el rechazo establecido

Las dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineurina, inhibidores del metabolismo de la purina, sirolimús, o belatacept son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; son menos efectivos para bloquear los linfocitos T activados y, por tanto, no son muy eficaces contra el rechazo agudo o para la prevención total del rechazo crónico. Por tanto, el tratamiento del rechazo establecido requiere el uso de agentes dirigidos contra las células T activadas. Éstos incluyen los glucocorticoides en dosis altas (terapia de pulso), los anticuerpos policlonales antilinfocitos, o muromonab-CD3 (bajo licencia de la FDA, pero actualmente no comercializado en Estados Unidos debido al uso disminuido).,

Activación de las células T y sitios de acción de agentes inmunosupresores.

El TCR reconoce antígenos unidos al MHC. Se requiere una señal coestimuladora para la activación de las células T: la interacción CD80/CD86-CD28 de la APC a la célula T. La activación conduce a la producción de IL-2 (en un asa de retroalimentación positiva) y una serie de otros eventos, algunos de los cuales están en llaves en la esquina inferior derecha. Numerosos agentes están disponibles para suprimir la activación de células T. La ciclosporina y el tacrolimús se unen a inmunofilinas (ciclofilina y FKBP respectivamente), formando un complejo que inhibe la calcineurina fosfatasa y la desfosforilación de la calcineurina catalizada que permite la translocación de NFAT en el núcleo. Se requiere NFAT para la transcripción de IL-2 y otras citocinas relacionadas con el crecimiento y la diferenciación (linfoquinas). El sirolimús (rapamicina) funciona cadena abajo del IL-2R, se une a FKBP; el complejo sirolimús-FKBP se une e inhibe la mTOR, una cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (proliferación). El MMF y la azatioprina inhiben la síntesis de ácidos nucleicos, inhibiendo así la proliferación de células T. El anticuerpo muromonab (OKT3) inhibe la función de TCR mediante la interacción con su componente CD3. El basiliximab y el daclizumab bloquean la señalización de IL-2 mediante la interacción con la subunidad alfa del complejo de IL-2R (CD25). Varios anticuerpos pueden bloquear los efectos sistémicos de la liberación de TNF. El alemtuzumab, al unirse a CD52, marca la célula para la destrucción, estas células CD52+ se agotan.

Activación de linfocitos T: coestimulación y puntos de verificación coinhibitorios

Numerosas proteínas CD de membrana pueden expresarse en APC en los linfocitos T que conducen a interacciones de señalización entre ligandos y receptores. Estas interacciones pueden mejorar o reducir el estado de activación de los linfocitos T.

Se necesitan dos señales para activar el linfocito T: la presentación de un antígeno al ligando de TCR y la señalización por un “coestimulador” adicional juntos.

A. La señal primaria, la señal 1, es la interacción del TCR con el complejo MHC-antígeno en la APC. La activación requiere una segunda interacción coestimulatoria.

B. Señal 2, la interacción coestimulatoria entre CD28 en el linfocito T (el receptor coestimulador) y el ligando coestimulador en la APC, CD80/CD86, conduce a la activación de los linfocitos T. Las señales coestimuladoras adicionales, tales como la interacción de CD154 con CD40 sobre la APC, pueden lograr una mejoría adicional de los linfocitos T (+). En la falta de coestimulación, una célula T puede convertirse en anérgica o no respondedora.

C. Las interacciones adicionales de células APC-T pueden ocurrir después de la activación de las células T, y algunas pueden ser inhibitorias, proporcionando inmunidad en los puntos de control que son importantes para la reducción de la autoinmunidad y para regular el tamaño y la extensión de la respuesta inmune.

Por ejemplo, la interacción de CD152 (CTLA4) con CD80/86 produce señales inhibitorias que atenúan la activación y proliferación de linfocitos T (–). CD28 y CD152 compiten para unirse a CD80/CD86. Como la figura indica, la afinidad de CD152 por CD80/CD86 excede la de CD28, y el equilibrio se encuentra hacia la formación del complejo de señalización inhibitorio, CD152-CD80/CD86. Las células T pueden expresar cantidades variables de otra modificación importante, PD1 (CD279). Cuando han interactuado con ligandos por PD-L1, PD-1 produce señales inhibitorias (actividad de la fosfatasa de proteína, ↓ la señalización por la actividad de TCR y ↓ la actividad MAPK; véase figura 35-2) y reduce la proliferación de las células T, lo que conduce al agotamiento de las células T, a un estado de hiporreactividad.

Cuando PD1 es altamente expresado, como durante las condiciones de la infección viral crónica y cáncer, la supresión de la actividad de los linfocitos T a través de esta vía puede ser muy eficaz; esta vía puede facilitar la replicación viral continua y la progresión tumoral. D. Estos puntos de control inmunológico son útiles para la regulación farmacológica de la activación de los linfocitos T.

Por ejemplo, los agentes abatacept y belatacept son proteínas de fusión que contienen el dominio de CTLA4 de CD154 y actúan como señuelos. Estos agentes bloquean la coestimulación de las células T por CD80/CD86 (véanse ejemplos adicionales en la figura 35-2) de unión. El nivolumab y el pembrolizumab son anticuerpos a PD1 y bloquean la interacción de PD1 con PD-L1, bloqueando de este modo la supresión inmune que se produciría normalmente y produciendo un estado de hiperactividad inmune. Los inhibidores del punto de control que aumentan la respuesta inmune se utilizan en la terapia del cáncer.

Los anticuerpos pueden ser diseñados para ser ligandos estimuladores en los puntos de control, para ayudar en la generación de un estado de supresión inmune que podría ser útil en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.

La inmunosupresión tiene riesgos concomitantes de infecciones oportunistas y tumores secundarios. Por tanto, el objetivo fundamental de la investigación en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes sería inducir y mantener la tolerancia inmunológica, que es el estado activo de la falta de respuesta específica a un antígeno (Krensky y Clayberger 1994).

La tolerancia, de ser posible, representaría una cura verdadera para los trastornos discutidos previamente en esta sección sin los efectos de varias terapias inmunosupresoras. Los inhibidores de la calcineurina evitan la inducción de tolerancia en algunos, pero no en todos, modelos preclínicos. En los mismos sistemas de modelo, el sirolimús no impidió la tolerancia y pudo incluso promover su inducción (Kawai et al., 2014, Krensky y Clayberger 1994).

En animales experimentales, el sirolimúspromueve los linfocitos T reguladores, un subtipo de linfocitos T que se ha demostrado que suprime toda inmunidad y promueve la tolerancia.

Los estudios realizados en receptores de trasplante renal mostraron que el sirolimús aumentó los linfocitos T reguladores en la periferia, a diferencia de los inhibidores de la calcineurina, los cuales reducen su porcentaje (Segundo et al., 2006).

Inmunoterapia para la esclerosis múltiple (MS)

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante de la materia blanca del CNS mediada genéticamente, caracterizada por infiltración de células mononucleares en la materia blanca con la relativa desmielinización y la pérdida axonal. Los infiltrados meníngeos densos se encuentran en los espacios subaracnoideos de los pacientes, y estos infiltrados están íntimamente asociados con desmielinización subpial, daño neuronal y neurítico, la pérdida de oligodendrocitos, atrofia cortical y la activación del parénquima microglial en las capas corticales externas.

La desmielinización cortical inflamatoria en la MS se produce al principio, antes de la aparición de placas clásicas de la sustancia blanca con intercambio neurodegenerativo, incluyendo la pérdida de oligodendrocitos, astrocitosis reactiva, y la lesión neuronal y axonal dentro de estas placas corticales en un resumen de la inflamación.

La MS puede ser episódica y progresiva con una prevalencia creciente desde la adolescencia hasta los 35 años de edad y luego disminuye. La MS es tres veces más común en las mujeres que en los hombres y se produce principalmente en las latitudes más altas de los climas templados. Los estudios epidemiológicos sugieren un papel de los factores ambientales en la patogénesis de la MS, incluyendo la disminución de la vitamina D, el tabaquismo, el aumento de índice de masa corporal y la ingesta elevada de sal (Ransohoff et al., 2015).

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Bibliografía:

• Laurence, B. (2018). G & G: Las bases farmacológicas de la Terapéutica (13.a ed.). McGraw-Hill S.A. de C.V.